Gezmeyi çok sevdiğim için babam bana: ”Sen macera arıyorsun,” derdi. N’apayım? Genlerimde var… Aslında, hepimizin genlerinde var. Evet gerçekten de, DNA’mızın bir kısmı hareketli parçalardan oluşuyor. Bu parçalar aynı kromozom içerisinde veya kromozomlar arası atlamalar yapıyorlar. Haliyle bu atlamalar DNA’daki şifreyi de değiştirmiş oluyor. Anlamayı kolaylaştırmak için biraz basite indirgeyerek, DNA’daki A-C-T-G bazları yerine aşağıdaki cümlelerin anlamlı bir kod oluşturduğunu farz edelim:
- Bu ev güzel değil. Mutfağı küçük.
Şimdi bir stres anında şifrenin tekrar gözden geçirilip, atlamalar olduğunu düşünelim:
- Bu ev güzel değil. Mutfağı küçük.
- Bu ev güzel. Mutfağı küçük değil.
Gördüğünüz gibi kelimelerin yeri değişince anlam tamamen değişmiş oldu. DNA’da bu olaylar elbette bu kadar basit değil. Sonuçları ise, o hücrenin, belki de tüm bedenin kaderini değiştirebilecek nitelikte.
Gezici DNA Nasıl Bulundu?
Bu atlamalar, pek çok kişinin adını bile duymadığı, 40 yıldan fazla mısır üzerine çalışan bir hanım tarafından keşfedildi.
1902 yılında Connecticut’ta doğan Barbara McClintock, 1927 yılında botanik alanında doktorasını tamamladığında, mezun olduğu Cornell Üniversitesi’nde hanımların genetik alanında çalışmalarına izin verilmiyordu ve bir kadın için Amerika’da araştırma yapmak çok kolay değildi. Buna rağmen mısır bitkisinin genetik özellikleri ile ilgili çalışmalarına devam eden McClintock, Amerika ve Almanya’da farklı üniversite ve laboratuvarlarda görev aldı. Watson ve Crick, DNA’nın yapısını açıklamadan 20 yıl önce Barbara McClintock kromozom yapı ve fonksiyonları ile ilgili genetik çalışmalar yapıyordu! Özel mikroskopla görüntüleme teknikleri ile, ilk kez genlerin kromozomlar üzerinde olduğunu, mayoz bölünme sırasında kromozomlar arasında parça değişimi olduğunu ve daha sonra ise gezici DNA’yı buldu. Epigenetik ile ilgili fikirleri ilk kez o ortaya attı. Araştırmaları onun için bir sevda idi. İşine devam edebilmek için sabahın gelmesine zor sabrederdi.
Bir noktaya gelip araştırma sonuçlarını bilim camiasına sunduğunda buz gibi bir sessizlik ile karşılaştı ve ardından çok eleştiri aldı. Buldukları kabul görmedi, hatta çoğu zaman dalga geçildi. Bunun üzerine yayın yapmayı bıraktı ve sadece araştırmalarına yoğunlaştı. Fakat zaman geçtikçe teknoloji gelişip, bilim adamları onun vardığı sonuçları gözlemlemeye başlayınca, genetik alanında zamanının ne kadar ötesinde olduğu anlaşılarak çeşitli ödüller verildi. En son 1983 yılında, hareketli DNA ile ilgili çalışmaları için, 81 yaşında iken, tıp alanında, tek başına Nobel ödülüne layık görüldü.
Bütün Bilimsel Araştırmalar Bir Soru ile Başlar
İşte Barbara McClintock da basit sandığı bir soru ile başlamış, sonuçta hiç tahmin etmediği bir karmaşık olaylar zinciri ile karşılaşmıştı. Kızılderili mısırı olarak bilinen renkli bir tür mısırda neden bazı taneler mor, bazıları sarı, bazıları ise benekli idi?
Genetik çalışmaları için mısır oldukça uygun ve kolay bulunan bir nimet. Allah tarafından inci gibi dizilmiş tanelerin hepsi aslında ayrı ayrı döllenmiş birer embriyo. Yani bir koçanı elinize aldığınızda aslında bu kocaman bir aile gibi tüm çeşitliliği ile kendini gösteriyor.
McClintock bu farklılıkların bir çeşit mutasyon kaynaklı olduğunu keşfeder. Fakat bu mutasyonlar DNA’da baz değişimi veya bazı bazların silinmesi tarzında değildir ve geri dönüşü de sağlanabilir. Kromozomlar içerisinde atlayarak veya kendini kopyalayarak yer değiştiren bazı unsurlar vardır. McClintock’un kontrol edici unsurlar dediği bu parçalar daha sonra ‘transpozonlar’ veya ‘atlayan genler’ olarak adlandırılacaktır. Transpozon, normal işlev gören bir geni ortadan bölerse, o gen işlevini kaybeder.
Mısır hücrelerinde mor rengi veren gen normal çalışıyorsa hücre mor olur. Eğer gen, bir atlayan gen ile mutasyona uğrarsa mor renk ortaya çıkmaz. Benekli taneler ise mutasyonun bazı hücrelerde olduğunu, bazılarında ise iptal olup, şekilde görüldüğü gibi genin tekrar eski haline döndüğünü göstermektedir.
İlk kez mısırda bulunmuş olsa da atlayan genler her tür canlıda ve insanda da bulunuyor.
Resim 5: https://epress.com/w3jbio/vol2/kornaga/kornaga.html
.jpg)
Resim 6: Çiçeklerdeki farklı renkler atlayan genler sayesinde ortaya çıkmakta 
Resim 7
McClintock’tan önce genlerin, üstte görüldüğü gibi kromozomlar üzerinde boncuklar gibi birbiri ardı ardına dizilmiş sabit birimler oldukları düşünülüyordu. McClintock bu görüşün eksik olduğunu ve genetik şifrede hareket edip yerini değiştirebilen, kendini kopyalayıp artıran özelliklere sahip, resimde siyah kısımlarla gösterilen bazı başka parçaların da olduğunu gösterdi. Bunlar dışarıdan gelen virüs gibi başka varlıklar da değildi. Hücrenin kendi parçası idi.
Bazı transpozonlar otonom. Yani bir yerden bir yere atlamak için gereken enzim ve özel DNA dizilimleri kendi içinde mevcut. Bazıları ise atlayabilmek için bu özelliklerden bir kısmını diğer transpozonlardan ödünç alıyorlar. Bundan başka farklı transpozon aileleri ve çeşitleri de var.
Resim 8: Otonom olan ve olmayan bireyleri ile 2 farklı transpozon ailesi
Resim 9
Şekilde basit çizimiyle bir transpozon görülüyor. Sarı olan kısımlarda birbirinin ayna tersi olan DNA parçalarının ortasında, atlamayı sağlayan transposaz enzimini kodlayan gen var. En uçtaki yeşil oklar ise hedef alınan yerle ilgili. Yeşil kısımlarda tamamen aynı dizilimde aynı bazlar yer alıyor.
Resim 10: DNA üzerinde bir transpozon
Yeşil kutu: Hedef bölgedeki dizilim
Mavi kutu: Transpozonda baş ve sondaki ayna tersi dizilim
Resim 11: Yeşil çizgiler transpozonu, yanındaki kutucuklar ise, atladığı hedef bölgedeki baz dizilimlerini gösteriyor
Transpozonlar iki ana gruba ayrılıyor: 1. sınıf transpozonlar RNA üzerinden kopyalanarak istenilen yere taşınılıyor. Tekrar DNA’ya çevrildikten sonra DNA’da araya giriyor. 2. sınıf transpozonlar ise bir kes-yapıştır mekanizması ile çalışıyorlar.
Resim 12: https://www.differencebetween.com/what-is-the-difference-between-class-i-and-class-ii-transposable-elements/
Her iki sınıf transpozon da kromozomlarda atlama ve çoğalma mekanizmaları için çeşitli enzimlere ihtiyaç duyuyorlar.
Transpozonlar Hastalıklara Sebep Olabilirler mi?
Transpozonlar farklı aşamalarda gen işleyişini etkileyerek MS, otizm, hemofili, kanser gibi hastalıklara ve vücutta iltihabın artmasına neden olabiliyorlar. Yaşlanma, alkol kullanımı ve aşırı stres durumları da gen işleyişlerinin epigenetik olarak değişmesini, bazı susturulması gereken transpozonların aktif hale gelmesini sağlıyorlar. Bu durumlarda susturma mekanizmaları artık iyi çalışmamaya başlıyor.(1-6)
Transpozonların genetik şifredeki yüzdesi ve hareketlilikleri ile, neden oldukları hastalıkları karşılaştırdığımızda ise, bu hastalıkların toplumda beklenenden çok daha az olduğu görülüyor. Çünkü atlayan genler tek başına değil, kontrol mekanizmaları ile beraber yaratılıyorlar. Hücrede bu mümkün zararları engellemek için protein sentezinin farklı aşamalarında değişik yöntemler ve epigenetik mekanizmalar var.
Transpozonlar ile İlgili Hiçbir Şey Rastlantısal Değil
Şu anda dünyadaki tüm insanların, erkek olarak Genetik Adem ve kadın olarak Mitokondriyel Havva olarak adlandırılan iki kişiden ve hepimizin soyunun Afrika’dan geldiği, bilimsel olarak kabul edilen bir gerçek. Fakat buna rağmen insanlar arasında dış görünüş olarak çeşitlilik çok fazla. Transpozonlar bu noktada önemli görevler yapıyorlar. Genomun içerisinde atlatılarak yer değiştirildiklerinde, bir deste kâğıdın karıştırılıp farklı kombinasyonlar yapıldığı gibi, yeni genler üretiliyor.7 Bu sayede ilk olarak Afrika’dan çıkıp, dünyanın çok farklı yerlerine göç eden insanoğlunun, bu farklı çevre şartlarına da daha dayanıklı olmalarında rol oynuyorlar.
Örneğin, vücuda bir virüs girdiğinde hücreler buna tepki olarak interferon denen bazı proteinler salgılarlar. Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin bir parçası olan bu tepkinin altında yatan genler, ilk olarak transpozonlar ile yaratılmışlar.8
Çeşitlilik sadece toplumda değil… Tek hücre ile dünya hayatına başlayıp, insan-ı kâmil olma yolunda ilerleyen âdemoğlu için de bu geçerli. Tek bir hücre olan zigot bölünerek, sinir hücresinden kırmızı kan hücresine kadar, birbirinden oldukça farklı sonuçlar ortaya çıkıyor. Büyüme ve gelişme sırasında hücre artışı mitoz bölünme ile olur. Mitoz bölünme ise çeşitlilik sağlamaz, aynı genler aynı şekilde yavru hücrelere geçer. Fakat her hücremizin gen yapısı tamamen aynıdır diyemeyiz. Bu farklılıkların önemli bir kısmı transpozonların her dokuda farklı atlamalar yapmaları ve her hücrede ona has epigenetik düzenlemelere gidilmesidir. Böylece insan tek bir birey iken, kendi içinde aslında bir âlemdir.
Mesela, dört farklı renkten, 3 milyar blokla yapılmış güzel bir oyuncak kale gördünüz. Birkaç saat sonra bu kalenin yıkılıp yerle bir olduğunu görseniz belki bunu rüzgâr, yağmur, deprem gibi bir kör kuvvete bağlayabilirsiniz. Peki ya geri geldiğinizde aynı bloklarla daha da iyi ve gelişmiş bir kale modeli görseniz? İllaki bunu bir akıl ve şuur sahibi yapmıştır dersiniz. İşte transpozonların atlamaları ile aynı parçalardan daha farklı model, işleyişi farklı bir genetik şifre ortaya çıkıyor. Bir kök hücre bir yerde göz hücresine, başka bir yerde kemik hücresine dönüşüyor. Bunların hiçbiri ise rastlantısal değil.
Hem tüm insanlık içerisinde hem de insanın kendi içinde çeşitliliği sağlamaya neden olan transpozonlar ile beyin de daha esnek bir hale gelerek yeni ortam ve durumlara daha kolay uyum sağlayabiliyor. Bununla beraber farklı insanlar, farklı hastalıklara ve psikolojik rahatsızlıklara yatkın oluyor.9
Transpozonlar İçin Neler Söylenmedi ki?
Önceden parazit, bencil, gereksiz, fazlalık ve fırsatçı olup, akılsız bir şekilde sadece kendi sayılarını çoğaltmaya ve hayatta kalmaya çalışan birimlerdi(!) Yeni araştırmalar sayesinde genlerimizin, sağlığımızın, hatta varlığımızın çok önemli parçaları oldukları ve bir plan ve düzenle iş gördükleri her geçen gün daha iyi anlaşılıyor.
İnsanda transpozonlar tüm DNA’nın 3’te ikisini oluşturuyor.10 Bu çapta hareketli olabilen bir kod ise bozulma açısından çok riskli. İnsanlar ise ilk dünyaya geldiklerinden beri çoğalmaya devam ediyorlar. Binlerce yıldır her uzvu yerinde, sağlıklı bebekler doğmaya devam ediyor. Pek çoğu da sağlıkla büyüyor. Eğer genlerinin yarıdan fazlası bencil, parazit, ve kafasına göre rastgele istediği yere atlıyor olsa idi, tek bir harfi değiştiğinde ciddi hastalıklara neden olan DNA ile bunca nesil insan yetişebilir miydi? Bu kadar fonksiyonel olup, hassas, ince ayarı yapılmadan kim hayatta kalabilir, insan nesli ne kadar devam edebilirdi? Her işte ve özellikle DNA gibi hassas bir şifrede tahrip edebilmenin ne kadar kolay olduğu düşünülürse, gören gözlerin görmez, işleyen böbreklerin işlemez, düşünen beyinlerin düşünemez hale gelmesi an meselesi idi. Eğer binlerce yıldır insanlar yaşıyor, gözleri sırtında, kulakları göğsünde, başı aşağıda, ayakları yukarıda hilkat garibeleri her geçen gün sıradan dediğimiz insanların sayısını geçmiyorsa her şeyin, her şeyi bilen biri tarafından idare ve kontrolünü bize gösteriyor. Ara sıra olan bazı hastalık ve bozukluklar ise, saymakla bitiremeyeceğimiz negatif sonuçların yanında yüzdelik olarak çok az olmakla kalmayıp pek çok hikmeti de beraberinde getiriyor.
Emir-Komuta Zinciri
350 kadar protein üzerine yapılan bir araştırma, bu proteinlerin transpozonlarla nasıl karmaşık bir ağ gibi, fakat son derece düzen içerisinde iş gördüğünü gösteren bir çalışma.11
Makalenin yazarlarının çok yönlü ve becerikli dedikleri bu sistemde proteinler transpozonlara çok hassas bir ince ayar yapıyor. Böyle bir kontrol sistemi ile transpozonlar da genlerin işleyişini doğrudan etkiliyor, insanın tüm hayat seyrinde, bütün doku ve organlarında etkili oluyorlar.
Her protein belli bir grup transpozondan sorumlu, fakat bazen bir transpozon birden fazla protein ile çalışıyor. Bu kadar sayıda akılsız ve kör madde nasıl oluyor da karanlık ve küçücük bir yerde hem birbirlerine söz geçiriyor hem de aynı anda emir dinliyorlar? Kimi dinleyip kime ne diyeceklerini nereden biliyorlar, birbirlerini nasıl tanıyorlar? Bu kadar çok yönlü ve karmaşık bir sistem kendi kendine oluşmuş olabilir mi?
Makalenin ortaya çıkardığı gerçekler bununla da kalmıyor. KZF proteinleri denilen bu proteinler ve transpozonlar ile yapılmış, bahsedilen kontrol ağı her türde farklı. Türe özel bu epigenetik düzenleme sistemi insanı aslında genetik boyutta da dünya üzerinde tek ve biricik yapan, üzerinde Ehadiyet tecellilerini gösteren bir özellik.
Şöyle bir düşünelim, bu protein ve transpozonların oluşması için her birinde ayrı ayrı, fakat aynı zamanda birbirine bağımlı ve uyumlu, rastgele mutasyonlarla, bir yaratanları olmadan, kendileri evrimleşerek bu muhteşem ağı, üstelik de her türe has bir motif ile, oluşturabilirler mi? Ne kadar milyon yıl gerekirse gereksin, bu imkânsız bir şey.
Haydi Hayalimize Binelim ve Sizinle Birer Transpozon Olalım
Hücre zaten ne kadar küçük biliyorsunuz, fakat biz öyle küçülmeliyiz ki hücre bize bir şehir gibi olmalı. Bulunduğumuz yerin hakkını vermeliyiz. Genlerin bir parçasıyız. Vazifemizi iyi ve doğru yapmalıyız. Moleküler biyolojide uzman bir gen mühendisi olmalıyız. Eğer şaşırıp yanlış bir protein üretilmesine sebep olursak hücre hasta olur, hatta ölebilir. Biraz da gezelim, başka gen arkadaşlarımızın yanına gidelim. Bu gezinti için enzim denilen çok vasıtalara ihtiyaç var. Öncelikle onlarla iyi iletişim kurmalı ve işimizi yapmak için sözümüzü dinletmeli ve biz de onları dinlemeliyiz. Nereye gitsek acaba? Kendimiz küçüldük ama tüm hücreyi, bu hücrenin içinde bulunduğu dokuyu, organı, hatta tüm bedeni görecek gözlerimiz olmalı. Yoksa yanlış bir yere atlayıverirsek, tüm bedeni bile tehlikeye sokabiliriz.
İyi okuma bilmeliyiz ki, bu karanlık hücrede DNA’daki kardeş baz çiftlerini harfi harfine doğru okuyalım ve gideceğimiz adresi bulalım. Sadece okuma bilmemiz yetmez, anatomi, fizyoloji, ve hatta o bireyin içinde bulunduğu şartları da öğrenmek için ekoloji bilmeliyiz. Sıcaklık, enzimler, kimyasal reaksiyonlar gibi detaylar da var. Biraz fizik ve kimya da öğrenmemiz gerek.
Normal, sağlıklı çalışan bir genin tam ortasına giriş yaparsak o gen artık çalışmaz olur. Örneğin bir kan hastalığı olan hemofili bazı transpozonların, bir gen arasına girmesi ile meydana geliyor.12 Kansere neden olduğu için çalışmaması gereken bir genin düzenleyici kısmını alt üst edersek, o gen çalışarak hastalığa neden olur.
Hem bir güvenlik sistemi var. Öyle herkesin istediği yere gitmesine izin vermiyorlar. Kuralları da bilmeli ona göre hareket etmeliyiz.
Nasıl? Sizce bir transpozon olmak kolay mı? Kaç üniversite bitirmek gerekiyor iyi bir transpozon olmak için?
Uyuyan Güzel
Bencil ve parazit denilen transpozonların, eğer insanoğlu araştırır ve çalışırsa başka faydaları da var. Şu an için yaygın kullanılan bir tedavisi olmayan, doğuştan gelen genetik hastalıkların tedavisi için transpozonlar üzerinde çalışmalar yapılıyor. Uyuyan Güzel adında bir transpozon ile belli bir gen, bir hücrede istenilen bölgeye ulaştırılmaya, bu sayede hastalık yapan genlerin değiştirilerek tedavisine çalışılıyor.13
Atlayan genler bu ve buna benzer, belki şu anda hiç aklımıza bile gelmeyen pek çok görevleri ve potansiyel kullanımları ile zaman geçtikçe bizi daha çok şaşırtacağa benziyorlar.
Kaynaklar:
1. Saleh A, Macia A, Muotri AR. Transposable Elements, Inflammation, and Neurological Disease. Front Neurol. 2019 Aug 20;10:894. doi: 10.3389/fneur.2019.00894. PMID: 31481926; PMCID: PMC6710400.
2. Ponomarev I, Wang S, Zhang L, Harris RA, Mayfield RD. Gene coexpression networks in human brain identify epigenetic modifications in alcohol dependence. J Neurosci. 2012 Feb 1;32(5):1884-97. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3136-11.2012. PMID: 22302827; PMCID: PMC3564514.
3. Radley JJ, Kabbaj M, Jacobson L, Heydendael W, Yehuda R, Herman JP. Stress risk factors and stress-related pathology: neuroplasticity, epigenetics and endophenotypes. Stress. 2011 Sep;14(5):481-97. doi: 10.3109/10253890.2011.604751. PMID: 21848436; PMCID: PMC3641164.
4. De Cecco M, Criscione SW, Peterson AL, Neretti N, Sedivy JM, Kreiling JA. Transposable elements become active and mobile in the genomes of aging mammalian somatic tissues. Aging (Albany NY). 2013 Dec;5(12):867-83. doi: 10.18632/aging.100621. PMID: 24323947; PMCID: PMC3883704.
5. Andrenacci D, Cavaliere V, Lattanzi G. The role of transposable elements activity in aging and their possible involvement in laminopathic diseases. Ageing Res Rev. 2020 Jan;57:100995. doi: 10.1016/j.arr.2019.100995. Epub 2019 Nov 28. PMID: 31786372.
6. Hancks DC, Kazazian HH Jr. Roles for retrotransposon insertions in human disease. Mob DNA. 2016 May 6;7:9. doi: 10.1186/s13100-016-0065-9. PMID: 27158268; PMCID: PMC4859970.
7. Cosby RL, Judd J, Zhang R, Zhong A, Garry N, Pritham EJ, Feschotte C. Recurrent evolution of vertebrate transcription factors by transposase capture. Science. 2021 Feb 19;371(6531):eabc6405. doi: 10.1126/science.abc6405. PMID: 33602827; PMCID: PMC8186458.
8. Chuong EB, Elde NC, Feschotte C. Regulatory evolution of innate immunity through co-option of endogenous retroviruses. Science. 2016 Mar 4;351(6277):1083-7. doi: 10.1126/science.aad5497. PMID: 26941318; PMCID: PMC4887275.
9. Reilly MT, Faulkner GJ, Dubnau J, Ponomarev I, Gage FH. The role of transposable elements in health and diseases of the central nervous system. J Neurosci. 2013 Nov 6;33(45):17577-86. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3369-13.2013. PMID: 24198348; PMCID: PMC3818539.
10. de Koning AP, Gu W, Castoe TA, Batzer MA, Pollock DD. Repetitive elements may comprise over two-thirds of the human genome. PLoS Genet. 2011 Dec;7(12):e1002384. doi: 10.1371/journal.pgen.1002384. Epub 2011 Dec 1. PMID: 22144907; PMCID: PMC3228813.
11. Imbeault M, Helleboid PY, Trono D. KRAB zinc-finger proteins contribute to the evolution of gene regulatory networks. Nature. 2017 Mar 23;543(7646):550-554. doi: 10.1038/nature21683. Epub 2017 Mar 8. PMID: 28273063.
12. Kazazian HH Jr, Wong C, Youssoufian H, Scott AF, Phillips DG, Antonarakis SE. Haemophilia A resulting from de novo insertion of L1 sequences represents a novel mechanism for mutation in man. Nature. 1988 Mar 10;332(6160):164-6. doi: 10.1038/332164a0. PMID: 2831458.
13. Aronovich EL, McIvor RS, Hackett PB. The Sleeping Beauty transposon system: a non-viral vector for gene therapy. Hum Mol Genet. 2011 Apr 15;20(R1):R14-20. doi: 10.1093/hmg/ddr140. Epub 2011 Apr 1. PMID: 21459777; PMCID: PMC3095056.
