“Hani bir zamanlar siz bir adam öldürmüştünüz de onun hakkında birbirinizle atışmış ve onu üstünüzden atmıştınız, halbuki Allah, saklamış olduğunuzu açığa çıkaracaktı. İşte bundan dolayı, o sığırın bir parçası ile o ölüye vurun, dedik. Allah ölüleri işte böyle diriltir ve size ayetlerini gösterir, belki aklınızı başınıza toplarsınız.”
(Bakara Suresi, 72-73)
…
Gece yarısı, sokak lambalarının kırık ışıkları altındaki dar bir arka sokakta adımları yankılanıyordu. Semih kaçıyordu… Peşindeki gölge, adımlarına her saniye biraz daha yaklaşıyordu. Kalbi göğsüne sığmıyor, nefesi düzensizleşiyordu. Köşeyi döndüğünde bir çıkmaz sokağa girdiğini fark etti. Takip edenin ayak sesleri iyice yakınlaşınca, kimsenin ve kameraların olmadığı bu yerde son nefesini vereceğini anladı… Eşi ve çocukları kim bilir ne zaman öğrenecekti. Arkasından büyük bir öfke ile gelenin kim olduğunu sadece o biliyordu. Bu sır onunla birlikte gömülecek, kimse bilmeyecekti…
Birden her şey karardı…
Önünde yere düştüğü eski apartmanın alt katında oturan yaşlı bir amca sesleri duyup dışarı çıktı. Dizlerinin ağrısından uyuyamamıştı. Yerde kanlar içinde yatan genç adamı görünce hemen komşulara haber verdi. El birliği ile arka bahçede duran, Kurban Bayramı için aldıkları koyunu kestiler. Bir parçası ile Semih’e vurdular. Gözlerini açtı ve kalktı. Bu sırada polisler de gelmişti. Katilinin kim olduğunu ve nerede yaşadığını onlara söyledi.
…
Hikayenin sonu pek olmadı sanki… Bir de şöyle deneyeyim:
Yaşlı amca yerde kanlar içinde yatan adamı görünce ambulans çağırdı ve polise haber verdi. Semih en yakın hastaneye sevk edilirken, ameliyathane hazırlandı. Doktorlar hemen göğsünü açıp yaralarını diktiler ve kanamayı durdurdular. Fakat kalbi çok hasar görmüştü. Yan binada özel yetiştirilen koyunlardan biri kesilerek kalbi ameliyathaneye getirildi ve Semih’e nakledildi. Ameliyat bittikten sonra doktorlar ilaç tedavileri ile yoğun bakımdaki hasta ile özenle ilgilendiler.
Bir hafta sonra gözünü açtığında yanında eşini gördü. Gözlerine inanamıyor, bir yandan da Allah’a şükrediyordu.
…
Bakara Suresinde, bir cesedin yeniden diriltildiği hikaye anlatılır. O an, ölünün can bulması için bir mucizeye tanıklık edilir. Günümüzde ise, binlerce yıl sonra, bu mucize benzer şekilde modern tıbbın kapılarını aralıyor; hayvan organlarının insanlara nakledilmesi vesilesiyle Allah ölümden yaşamı, çaresizlikten umudu yaratıyor. Yanlış anlaşılmasın… Ayetin anlamı budur demiyoruz. Ayetlerin çeşitli, farklı zamanlara bakan pek çok işari manaları olabilir. Daha nice bilmediklerimiz ve öğreneceklerimiz var. Yalnızca, bu zamanda, bu ayetin, tıp alanında bize şöyle bir pencere açabileceğini söylüyoruz.
Organ Bekleyen Milyonlar: Krizin Sessiz Çığlığı
Dünya genelinde organ yetmezliği nedeniyle milyonlarca insan her gün hayatta kalmak için bir mucize bekliyor. Her gün, sadece ABD’de ortalama 15 kişi, uygun bir organ bulunamadığı için hayatını kaybediyor. Bekleme listesinde ise 100.000’in üzerinde insan var. Dünya genelinde ise bu sayı milyonları buluyor. Dünya Sağlık Örgütü’ne göre, küresel organ ihtiyacının sadece ’u karşılanabiliyor.1-3
Avrupa, Asya ve Afrika’da da durum farklı değil. Bağışçı eksikliği, lojistik yetersizlikler ve organın bozulmadan korunması gibi nedenlerle yüzbinlerce insan tedavisiz kalıyor. Tıp dünyası bu kriz karşısında çare ararken, geleneksel yöntemlerin yetersizliği bilim insanlarını alternatif çözümlere yöneltti.
Ksenotransplantasyon Nedir?
Ksenotransplantasyon, bir hayvandan alınan canlı hücrelerin, dokuların ya da tam organların, tedavi amacıyla bir insana nakledilmesidir.4-5
Ksenotransplantasyonun potansiyel faydaları arasında, organların her zaman erişilebilir olması önemli bir avantaj. Mevcut durumda, kalp nakli bekleyen bir hasta yoğun bakımda veya kalp destek cihazı ile aylarca bekleyebilirken, böbrek nakli için yıllarca diyalize bağlı kalıyor. Eğer ksenotransplantasyon, organ yetmezliği geri dönüşsüz hale geldiğinde hemen gerçekleştirilebilirse, bu durum hayatta kalım oranlarını önemli ölçüde artırabilir.
Beyin ölümü, organ bağışında bulunan donörlerde kalp başta olmak üzere organlar üzerinde olumsuz etkiler bırakabilir. Ksenotransplantasyon durumunda, organlar sağlıklı ve anestezi altında olan hayvanlardan alınacağı için bu tür sorunlar önlenebilir.
Bazı ülkelerde, ölüden organ bağışı kültürel engellerle karşılaşabilirken, ksenotransplantasyon için benzer engeller bulunmamakta. Örneğin, Japonya’da beyin ölümü sonrası organ bağışı konusunda toplumsal ve dini hassasiyetler nedeniyle sınırlamalar var. Ksenotransplantasyonun kabulü, bu tür engelleri aşarak daha fazla nakil yapılmasını sağlayabilir.
Ölü donörlerden organ teminindeki zorluklar, canlı vericilerden yapılan karaciğer nakillerini popüler hale getirdi. Fakat bu tür nakillerde, vericilerin yaklaşık üçte ikisinin karaciğerini kaybetmesi ve bazı durumlarda verici ölümleri yaşanabiliyor. Bu tür trajediler, hayvan organlarının kullanılmasıyla önlenebilir.
İdeal Donör
İnsanlara organ donörü olarak uygun hayvan türlerini belirlerken dikkate alınması gereken birçok özellik var. Öncelikle, organın insan vücudunda işlevini sürdürebilmesi için, hayvanın anatomik ve fizyolojik olarak insanla uyumlu olması gerekir. Ayrıca hayvandan insana bulaşabilecek herhangi bir enfeksiyon riski olmamalıdır. Bulaşma riski sadece organ nakli alan hasta için değil, COVID salgınında iyice anladığımız gibi, tüm toplum için risklidir. İdeal bir hayvan verici, insan hastalıklarına karşı dirençli de olmalıdır. Bununla birlikte, bu türün beslenmesi ve üretilmesi ucuz, gebelik süresi kısa ve doğum başına çok sayıda yavru vermesi gerekir ki büyük ölçekli üretim mümkün olsun. Bu hayvanın, bağışıklık sistemine bağlı reddetme sorunları çıkarmaması da önemlidir. Son olarak, bu türün organ bağışı amacıyla kullanılması ciddi etik tartışmalara yol açmamalıdır.
Ancak bu kriterlerin tamamını karşılayan bir hayvan türü yok. Maymun, şempanze ve babunlar, anatomik ve fizyolojik açıdan insana en yakın türler. Bir kısmı, HIV ve hepatit B gibi insan hastalıklarına karşı dirençli. Bu özellik nedeniyle, örneğin, babun karaciğer nakilleri denendi. Ancak günümüzde, bu hayvanların organ vericisi olarak kullanımından büyük ölçüde vazgeçildi. Bunun en büyük nedeni, insanlara ve yakın çevrelerine bulaşabilecek ciddi enfeksiyon riski. Örneğin, maymunlarda bulunan Herpes 8 virüsü insanlarda birkaç gün içinde ölümcül seyredebilir. Ayrıca, bu türlerin enfeksiyondan arındırılmış şekilde, klinik ihtiyaçları karşılayacak kadar büyük sürüler halinde yetiştirilmesi son derece maliyetli. Tüm bunlara ek olarak, etik kaygılar da bu seçeneği sınırlandıran önemli bir faktör.
Bu nedenlerle, domuz öne çıkan alternatif oldu. Her yıl ABD’de yaklaşık 100 milyon domuz, et kaynağı olarak kesilirken, Çin’de heparin üretimi amacıyla 600 milyon domuz öldürülmekte.6
Bu yaygın tüketimi, yaklaşık 4 aylık kısa gebelik süresi, her doğumda 10 kadar yavru vermesi, insanla anatomik ve fizyolojik benzerliği, ve insan tıbbında uzun yıllardır deri, insülin, kalp kapakçığı ve pıhtılaşma faktörleri gibi ürünler için kullanılması, domuzu uygun bir aday haline getirdi.
Engellerin Aşılması
Özellikle kalp kapakçıkları gibi bazı hayvan kaynaklı doku nakilleri, klinik uygulamalarda yaygın olarak kullanılmakta. Bu yapılar genellikle hücrelerinden arındırılmış, hücre dışı ürünler olduğu için bağışıklık sistemi tarafından güçlü bir tepkiyle karşılanmazlar.7 Fakat domuz fizyolojisinde, pıhtılaşma sistemi, arteriyel kan basıncı ve büyüme ve yaşlanma hızları gibi alanlarda insanla önemli farklılıklar var ve bunlar ciddi engeller oluşturabilir. Engeller her ne kadar giderek daha iyi anlaşılsa da, henüz tam anlamıyla aşılmış değil.8
Enfeksiyon Riski
Tüm organ nakilleri, enfeksiyon riski taşır. Özellikle bağışıklık sistemi baskılanmış bireylerde, bu enfeksiyonların tespiti ve tedavisi daha zor olabilir. Bu nedenle, donör hayvanların ve organlarının titizlikle taranması ve alıcıların enfeksiyon açısından izlenmesi gerekli.9
Ksenotransplantasyon bağlamında en fazla endişe, her domuz hücresinin genomunda entegre halde bulunan endojen retrovirüslerden kaynaklanıyor. Bu virüsler, verici dokularla birlikte kaçınılmaz olarak alıcıya da geçiyor.10
Domuz hücre ve dokularının nakledildiği hayvanlarla yapılan deneylerde başarılar elde edilse de virüsün alıcıya bulaşmasını önlemek amacıyla, genetik yapısında bu virüsleri içermeyen domuzların seçilmesi, RNA ile genlerin susturulması, antiviral ilaçlar, aşılar, genlerin edit edilmesi gibi yöntemler geliştirildi. İnsanlarda denenmeden bunların ne kadar güvenli olduğunun tam olarak bilinmesi ise mümkün değil.11
Organ Reddi
Hayvanlardan yapılan nakillerde, organın insan bağışıklık sistemi tarafından reddedilme riski yüksek. Bu riski azaltmak için, hayvanların DNA’sına insan genleri eklenerek uyumluluk artırılmaya çalışılmakta. Ancak, bu genetik değişikliklerin uzun vadeli etkileri ve organın reddedilmesini önlemedeki etkinliği hâlâ araştırılıyor.
Böbreğin Tüm Fonksiyonlarını Yerine Getirme
Erken dönem verileri, domuz böbreklerinin insanlarda temel işlevleri yerine getirebildiğini gösteriyor. Ancak, insan böbreği birçok başka önemli rolü de üstlenmekte. Nakledilen hayvan böbreklerinin söz konusu tüm fonksiyonları yerine getirip getiremeyeceği henüz netlik kazanmış değil.12
Ksenotransplantasyonun Bilimsel Serüveni
17. yüzyılda Jean Baptiste Denis, hayvandan insana ilk kez kan nakli denemeleri yaptı. İyileşenler de oldu, zarar gören de... Şu an kandan geçen hastalıklarla ilgili bilgimiz arttığı için bu bizi şaşırtmıyor. O dönemde karışık sonuçlar nedeniyle Fransa’da uygulama yasaklandı.13
Göz için kornea nakli oldukça eski… İlginçtir ki, 1838 yılında ilk kornea nakli bir domuzdan insana yapıldı. İnsanlar arası ilk kornea nakli ise ancak 1905’te, yani 65 yıl sonra gerçekleştirilebildi.14-15
1,4 milyarlık nüfusu olan Çin’de 8 milyon görme engelli var. Bu sayı dünyadaki toplamın yaklaşık beşte biri. Bu vakaların yaklaşık yarısının nedeni kornea hastalıkları ve birçok kişi için tek umut kornea nakli. İnsan korneası yetersizliği nedeniyle, Çin hükümeti domuz kornealarının deneysel olarak kullanılmasına 2015 yılında izin verdi. Gerçekleştirilen başarılı bir çalışmanın16 ardından 2016 yılında Çin’de domuz kornealarının tıpta kullanımı onaylandı.17
Organ nakli alanında gerçek anlamda ilerleme, 20. Yüzyılın başında Alexis Carrel’in çalışmalarıyla mümkün oldu. Önce Fransa’da, ardından Kuzey Amerika’da çalışan Carrel, damarları birbirine başarılı şekilde bağlamaya yönelik cerrahi teknikler geliştirdi. Bu sayede organ nakli ilk kez başarıyla uygulanabildi. Çalışmaları ona 1912’de Nobel Ödülü’nü kazandırdı.18
1960’larda, Louisiana’daki Tulane Üniversitesi’nde görev yapan Keith Reemtsma, insan böbreği naklinin sınırlı olduğu bir dönemde, insanlara şempanze gibi primatlardan böbrek naklinin, böbrek yetmezliği tedavisinde işe yarayabileceğini öne sürdü. O dönemde böbrek nakli fikri Fransız ve Amerikalı cerrahlarca geliştirilmişti; ancak kadavradan böbrek temini son derece sınırlıydı ve kronik diyaliz henüz yaygın olarak uygulanmıyordu. Reemtsma’ya göre, eğer hayvanlardan organ alınamazsa, bu hastalar için ölüm, neredeyse kaçınılmazdı.
Şempanze, insanla olan genetik benzerliği nedeniyle tercih edildi. Reemtsma toplam 13 nakil gerçekleştirdi; her seferinde bağışçı şempanzenin her iki böbreğini alıcıya nakletti. Şempanzelerin vücut ağırlıkları yetişkin insanlardan daha düşük olduğundan, bu böbrekler insan vücuduna göre daha küçük kalıyordu.19
Nakillerin çoğu, dönemin sınırlı bağışıklık baskılayıcı ilaçları nedeniyle ya reddedilme, ya da enfeksiyon komplikasyonlarıyla 4 ila 8 hafta içinde başarısız oldu. Ancak hastalardan biri, 9 ay boyunca yaşamını sürdürdü, öğretmen olarak işine geri döndü ve genel olarak sağlıklıydı. Ne yazık ki aniden hayatını kaybetti. Otopsi bulgularına göre şempanze böbreklerinde reddedilme belirtisi yoktu. Ölüm nedeni olarak ani bir elektrolit dengesizliği düşünülüyor. Bu tür nakillerden sonra hastalarda, 24 saatte 20 litreden fazla idrar çıkışı görülüyordu ve bu durum geç dönemde elektrolit dengesizliklerine yol açabiliyordu.
Bu yaklaşımı daha sonra, Colorado’da babunları denek olarak kullanan cerrah Thomas Starzl genişletti.20 Fakat onun deneyimlerinde uzun süreli yaşam elde edilemedi. ABD ve Fransa’daki bazı diğer ekipler de bu alanda sınırlı sayıda deneme yaptı.
En bilinen klinik kalp ksenotransplantasyonu, 1983 yılında Leonard Bailey tarafından gerçekleştirildi. Bailey, “Baby Fae” olarak bilinen bebek bir kıza babun kalbi nakletti. Ameliyat teknik olarak başarılı olsa da, nakledilen kalpte akut reddetme gelişti ve hasta 20 gün sonra hayatını kaybetti. Nakil yapılan babunun kan grubu, alıcının kan grubuyla uyumlu değildi. Babunlarda 0 kan grubunun neredeyse hiç bulunmamasının, reddetme sürecinin şiddetini artırmış olabileceği düşünülüyor.21
Son birkaç on yılda hayvanlar üzerinde çok sayıda çalışma yapıldı. Bu çalışmaların çoğunda domuz organları babunlara nakledildi. Bu araştırmalar, türler arası organ naklinin mümkün olabileceğini gösterdi.22
2014 yılında uzmanlar, genetik olarak değiştirilmiş domuz derisini, yanık yaralarının geçici olarak kapatılmasında etkili bir şekilde kullandılar.23-25
2014’den sonra, fare, maymun ve babunlarda diyabeti ksenotransplantasyon ile tedavi etme çalışmalarının ardından, domuzdan alınan ve insülin üreten pankreas hücrelerini, güvenle insanlara nakletmeyi amaçlayan araştırmalar sürüyor, ve insüline bağımlı yaşayan hastalara bir umut ışığı oluyor.26-31
2015’te David Cooper, 6 geni modifiye edilmiş bir domuzdan alınan böbreğin, babunda 136 gün çalıştığını açıkladı.32 Daha önce böyle bir domuz böbreği taşıyan babunlardan en çok yaşayanı 90 gün yaşamıştı.
Domuzu Uygun Hale Getirmek: Genetik Devrim
Domuz organlarının insanlarca reddedilmesinin temelinde, özellikle α-Gal33 isimli bir molekül var. 1993’te cerrah David K.C. Cooper, bu molekülün reddin temel nedeni olduğunu gösterdi.34-37
O dönemde molekülü domuzdan çıkarmak mümkün değildi. 2000’li yıllarla birlikte, CRISPR-Cas9 ve genom düzenleme teknolojileri devreye girdi. Genetik olarak modifiye edilmiş ilk domuzlar üretildi. 2015’te bir ekip, organ reddini minimuma indirme amacıyla bir domuzun genetik yapısındaki 62 geni değiştirdi.38-39
Genetik Devrim Sonrası İnsan Deneyleri
2022 yılında, David Bennett adlı bir hastaya genetiği değiştirilmiş bir domuzdan alınan kalple, dünyada ilk canlı insana domuz kalbi nakli gerçekleştirildi.40 Bennett iki ay sonra komplikasyonlar nedeniyle hayatını kaybetti. Vücudu, kalbi hemen reddetmese de domuz hücrelerinin DNA’sında sessiz bulunan endojen virüsler bağışıklık sistemini uyararak iltihap ve doku hasarına ve sonunda kalp yetmezliğine neden oldu. Kalp neredeyse iki katına çıkmıştı. Bennett gelecekteki nakilleri daha güvenli ve başarılı hale getirmek için çok değerli bilgiler sağladı.41-43
Resim 1: Maryland Üniversitesi Tıp Fakültesi Kalp Ksenotransplantasyon Programı Direktörü, Cerrahi Profesörü ve Bennett’in doktorlarından Muhammad M. Mohiuddin.43
Resim 2: Mohiuddin, Bennett ve oğlu.44
Bir sonraki yıl, New York ve Alabama Üniversitesi’nden ekipler, beyin ölümü gerçekleşmiş, bazı organları yapay olarak desteklenen hastalara 10 gen düzenlemesi yapılmış domuz böbrekleri nakletti.45-49
2024 Mart ayında 62 yaşındaki Richard Slayman, domuz böbreği nakli yapılan ilk insan oldu.50-51 Organ donörü domuzda, 69 farklı gen düzenlemesi yapılmıştı.52 Slayman, nakilden yaklaşık iki ay sonra hayatını kaybetti.53
Aynı yıl Kasım ayında, New York Üniversitesine bağlı bir sağlık merkezinde, Towana Looney adlı bir kadına domuz böbreği nakledildi. Looney’nin genetik olarak tasarlanmış domuz böbreği, dört ayı aşkın bir süre boyunca başarıyla çalıştı ve kendisi tam dokuz yıl sonra ilk kez diyalize ihtiyaç duymadan yaşamının tadını çıkarabildi.
Nisan ayı başlarında, akut red nedeniyle böbrek fonksiyonlarında bir düşüş yaşandı. Bu uzun süren istikrarlı dönemin ardından gelen reddin ne tarafından tetiklendiği halen araştırılıyor. Bu durum, domuz böbreğiyle ilgisi olmayan bir enfeksiyonu tedavi etmek amacıyla bağışıklık baskılayıcı ilaçların dozunun azaltılmasının hemen ardından gerçekleşti. Looney ve doktorları, daha fazla bağışıklık baskılayıcı ilaç vermek yerine, böbreğin alınması ve diyalize geri dönülmesinin en güvenli seçenek olduğuna birlikte karar verdiler.54
Geçtiğimiz Şubat ayında 66 yaşındaki Tim Andrews’a, Nisan ayında ise 54 yaşındaki Lisa Pisano’ya domuz böbrekleri nakledildi. Tim Andrews taburcu oldu ve yaşıyor. Pisano’ya ise böbrek ile beraber kalp kapakçığı nakli de yapılmıştı. Kalp sorunlarına bağlı olarak, vücudu böbreği reddetti ve 7 Temmuz’da öldü.55-56
Bu operasyonlara, başka rahatsızlıklarından dolayı organ nakli listesine alınamayan, artık hiçbir çaresi kalmamış hastalar için “genişletilmiş erişim” programı kapsamında, izin verildi. Katılanlar zaten çok hasta oldukları için problemlerin ne kadarının ksenotransplantasyondan kaynaklandığı anlaşılamadı. Ancak, araştırmacılar uzun süredir, daha geniş bir hasta grubunun dahil edilebileceği tam ölçekli bir klinik denemeyi bekliyorlardı.
İnsanlar üzerindeki ilk resmi klinik çalışma 2025’in ilk yarısından sonra yapılmak üzere böbrek nakli için onaylandı. Deneyler başlangıçta altı katılımcıyı kapsayacak. İlerleyen dönemde hasta sayısının 50’ye kadar çıkması planlanıyor.57-58
…
İngilizcede bir şeyi ezberlemeye, ezbere bilmeye learn/know by heart, yani kalpten bilmek, denir. Bizler de “iman kalptedir” diyoruz. Kalbin üzerinde de bazı sinir hücreleri olduğunu biliyoruz.
İnsan hayatını kurtarmak esastır ve elbette ki, ruh ve beden, kalbin zahiri ve batını bir değildir. Yine de düşünmeden, ve keşke kuzulardan da yapılsa demeden edemiyorum: yediklerimiz bile bizi değiştiriyorsa, kalbi domuz kalbi olan birinin hissiyatı değişir mi, bazı bildiklerini unutur mu? Bir süre sonra o hücreler kendi bedeni ile beraber yenilenince, artık onunla yaşaya yaşaya tekrar değişir mi?
Gerçi o noktaya kadar gitmeye de gerek yok. İnsanoğlu artık heva ve hevesinin pesinden koşa koşa, melekiyet yönünü unutup, hayvani tarafını öyle kuvvetlendirdi ki, hayvandan nakil organı olmayan pek çok kişi “Gerçekte onlar hayvanlar gibidir, hatta gidişçe daha sapıktırlar.”59 ayetine mâsadak oldular.
Günaha dalmış bu hallerimiz ile beraber organ nakli için kullanılan kornea, kalp, kalp kapakçığı, böbrek ve timüs bezi gibi organlar zihnimde dolaştıkça George Orwell’in unutulmaz romanı “Hayvanlar Çiftliği”nin son satırları aklıma geliyor: “Dışarıdaki yaratıklar domuzdan insana, insandan domuza, domuzdan insana bakıp durdular; ama artık hangisinin hangisi olduğunu söylemek imkansız hale gelmişti.”
Belki hayatı böyle mucizevi şekilde kurtulan insanlar, hayatın gerçek değerini ve amacını anlayıp, bir dakikalarını bile boşa geçirmeden, geri kalan hayatlarını Allah yolunda harcamaya daha istekli olur ve ahiret hayatlarını kurtarırlar. Eğer tek bir insan için bile, böyle bir sonuca vesile olacaksa da, tüm bu emeklere ve daha fazlasına değer.
Yarın ölmesi beklenen bir insana ailesi ile 2 ay daha geçirme fırsatı verilmesinin değeri para ile hesaplanamaz olsa gerek. İnşallah bizler de bu mucizelere tanıklık ederken, kendi bedenimizde bize bedava verilen nefeslerin değerini anlayıp ona göre yaşayabiliriz. Gözümüze sıradan görünse de onlar da birer mucize…
Kaynaklar:
1. https://www.cnn.com/2024/01/25/health/pig-transplant-drugs-study
2. https://www.organdonor.gov/learn/organ-donation-statistics
3. https://www.who.int/news/item/30-05-2024-seventy-seventh-world-health-assembly---daily-update--30-may-2024
4. Yang YG, Sykes M. Xenotransplantation: current status and a perspective on the future. Nat Rev Immunol. 2007 Jul;7(7):519-31. doi: 10.1038/nri2099. PMID: 17571072.
5. U.S. Food and Drug Administration. Xenotransplantation Overview
6. Ekser B, Cooper DKC, Tector AJ. The need for xenotransplantation as a source of organs and cells for clinical transplantation. Int J Surg. 2015 Nov;23(Pt B):199-204. doi: 10.1016/j.ijsu.2015.06.066. Epub 2015 Jul 16. PMID: 26188183; PMCID: PMC4684733.
7. Lu T, Yang B, Wang R, Qin C. Xenotransplantation: Current Status in Preclinical Research. Front Immunol. 2020 Jan 23;10:3060. doi: 10.3389/fimmu.2019.03060. PMID: 32038617; PMCID: PMC6989439.
8. Cooper DKC, Gaston R, Eckhoff D, Ladowski J, Yamamoto T, Wang L, Iwase H, Hara H, Tector M, Tector AJ. Xenotransplantation-the current status and prospects. Br Med Bull. 2018 Mar 1;125(1):5-14. doi: 10.1093/bmb/ldx043. PMID: 29228112; PMCID: PMC6487536.
9. Source Animal, Product, Preclinical, and Clinical Issues Concerning the Use of Xenotransplantation Products in Humans; Guidance for Industry
10. Fishman JA. Infectious disease risks in xenotransplantation. Am J Transplant. 2018 Aug;18(8):1857-1864. doi: 10.1111/ajt.14725. Epub 2018 Mar 31. PMID: 29513380.
11. Denner J. Porcine Endogenous Retroviruses and Xenotransplantation, 2021. Viruses. 2021 Oct 26;13(11):2156. doi: 10.3390/v13112156. PMID: 34834962; PMCID: PMC8625113.
12. Hansen-Estruch C, Cooper DKC, Judd E. Physiological aspects of pig kidney xenotransplantation and implications for management following transplant. Xenotransplantation. 2022 May;29(3):e12743. doi: 10.1111/xen.12743. Epub 2022 Mar 16. PMID: 35297098; PMCID: PMC9232961.
13. Denis JB. Beast in the Blood: Jean Denis and the Transfusion Affair. The Public Domain Review. https://publicdomainreview.org/essay/beast-in-the-blood-jean-denis-and-the-transfusion-affair
14. Hara H, Cooper DK. Xenotransplantation--the future of corneal transplantation? Cornea. 2011 Apr;30(4):371-8. doi: 10.1097/ICO.0b013e3181f237ef. PMID: 21099407; PMCID: PMC3081421.
15. Hara H, Cooper DK. The immunology of corneal xenotransplantation: a review of the literature. Xenotransplantation. 2010 Sep-Oct;17(5):338-49. doi: 10.1111/j.1399-3089.2010.00608.x. PMID: 20955291.
16. Zhang MC, Liu X, Jin Y, Jiang DL, Wei XS, Xie HT. Lamellar keratoplasty treatment of fungal corneal ulcers with acellular porcine corneal stroma. Am J Transplant. 2015 Apr;15(4):1068-75. doi: 10.1111/ajt.13096. Epub 2015 Mar 11. PMID: 25762108.
17. https://www.bbc.com/news/av/magazine-36286128
18. Cooper DK. A brief history of cross-species organ transplantation. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2012 Jan;25(1):49-57. doi: 10.1080/08998280.2012.11928783. PMID: 22275786; PMCID: PMC3246856.
19. REEMTSMA K, MCCRACKEN BH, SCHLEGEL JU, PEARL MA, PEARCE CW, DEWITT CW, SMITH PE, HEWITT RL, FLINNER RL, CREECH O Jr. RENAL HETEROTRANSPLANTATION IN MAN. Ann Surg. 1964 Sep;160(3):384-410. doi: 10.1097/00000658-196409000-00006. PMID: 14206847; PMCID: PMC1408776.
20. STARZL TE, MARCHIORO TL, PETERS GN, KIRKPATRICK CH, WILSON WE, PORTER KA, RIFKIND D, OGDEN DA, HITCHCOCK CR, WADDELL WR. RENAL HETEROTRANSPLANTATION FROM BABOON TO MAN: EXPERIENCE WITH 6 CASES. Transplantation. 1964 Nov;2:752-76. doi: 10.1097/00007890-196411000-00009. PMID: 14224657; PMCID: PMC2972727.
21. Bailey LL, Nehlsen-Cannarella SL, Concepcion W, Jolley WB. Baboon-to-human cardiac xenotransplantation in a neonate. JAMA. 1985 Dec 20;254(23):3321-9. PMID: 2933538.
22. Lu T, Yang B, Wang R, Qin C. Xenotransplantation: Current Status in Preclinical Research. Front Immunol. 2020 Jan 23;10:3060. doi: 10.3389/fimmu.2019.03060. PMID: 32038617; PMCID: PMC6989439.
23. Albritton A, Leonard DA, Leto Barone A, Keegan J, Mallard C, Sachs DH, Kurtz JM, Cetrulo CL Jr. Lack of cross-sensitization between α-1,3-galactosyltransferase knockout porcine and allogeneic skin grafts permits serial grafting. Transplantation. 2014 Jun 27;97(12):1209-15. doi: 10.1097/TP.0000000000000093. PMID: 24798308; PMCID: PMC4407992.
24. Leto Barone AA, Mastroianni M, Farkash EA, Mallard C, Albritton A, Torabi R, Leonard DA, Kurtz JM, Sachs DH, Cetrulo CL Jr. Genetically modified porcine split-thickness skin grafts as an alternative to allograft for provision of temporary wound coverage: preliminary characterization. Burns. 2015 May;41(3):565-74. doi: 10.1016/j.burns.2014.09.003. Epub 2014 Oct 16. PMID: 25406888.
25. Leonard DA, Mallard C, Albritton A, Torabi R, Mastroianni M, Sachs DH, Kurtz JM, Cetrulo CL Jr. Skin grafts from genetically modified α-1,3-galactosyltransferase knockout miniature swine: A functional equivalent to allografts. Burns. 2017 Dec;43(8):1717-1724. doi: 10.1016/j.burns.2017.04.026. Epub 2017 Jun 8. PMID: 28602591; PMCID: PMC5722691.
26. Shin JS, Kim JM, Kim JS, Min BH, Kim YH, Kim HJ, Jang JY, Yoon IH, Kang HJ, Kim J, Hwang ES, Lim DG, Lee WW, Ha J, Jung KC, Park SH, Kim SJ, Park CG. Long-term control of diabetes in immunosuppressed nonhuman primates (NHP) by the transplantation of adult porcine islets. Am J Transplant. 2015 Nov;15(11):2837-50. doi: 10.1111/ajt.13345. Epub 2015 Jun 10. Erratum in: Am J Transplant. 2016 Jun;16(6):1941. doi: 10.1111/ajt.13861. PMID: 26096041.
27. Hawthorne WJ, Salvaris EJ, Chew YV, Burns H, Hawkes J, Barlow H, Hu M, Lew AM, Nottle MB, O’Connell PJ, Cowan PJ. Xenotransplantation of Genetically Modified Neonatal Pig Islets Cures Diabetes in Baboons. Front Immunol. 2022 Jun 16;13:898948. doi: 10.3389/fimmu.2022.898948. PMID: 35784286; PMCID: PMC9243461.
28. Matsumoto S, Abalovich A, Wechsler C, Wynyard S, Elliott RB. Clinical Benefit of Islet Xenotransplantation for the Treatment of Type 1 Diabetes. EBioMedicine. 2016 Oct;12:255-262. doi: 10.1016/j.ebiom.2016.08.034. Epub 2016 Aug 24. PMID: 27592597; PMCID: PMC5078586.
29. Hammerman MR. Development of a novel xenotransplantation strategy for treatment of diabetes mellitus in rat hosts and translation to non-human primates. Organogenesis. 2012 Apr-Jun;8(2):41-8. doi: 10.4161/org.20930. Epub 2012 Apr 1. PMID: 22699748; PMCID: PMC3429511.
30. https://www.frontiersin.org/research-topics/29316/xenotransplantation-for-the-therapy-of-diabetes-a-new-look/magazine
31. Kim BJ, Shin JS, Min BH, Kim JM, Park CG, Kang HJ, Hwang ES, Lee WW, Kim JS, Kim HJ, Kwon I, Kim JS, Kim GS, Moon J, Shin DY, Cho B, Yang HM, Kim SJ, Kim KW. Clinical Trial Protocol for Porcine Islet Xenotransplantation in South Korea. Diabetes Metab J. 2024;48(6):1160-1168.
32. Iwase H, Liu H, Wijkstrom M, Zhou H, Singh J, Hara H, Ezzelarab M, Long C, Klein E, Wagner R, Phelps C, Ayares D, Shapiro R, Humar A, Cooper DK. Pig kidney graft survival in a baboon for 136 days: longest life-supporting organ graft survival to date. Xenotransplantation. 2015 Jul-Aug;22(4):302-9. doi: 10.1111/xen.12174. Epub 2015 Jun 29. PMID: 26130164; PMCID: PMC4519393.
33. Galili U, Mandrell RE, Hamadeh RM, Shohet SB, Griffiss JM. Interaction between human natural anti-alpha-galactosyl immunoglobulin G and bacteria of the human flora. Infect Immun. 1988 Jul;56(7):1730-7. doi: 10.1128/iai.56.7.1730-1737.1988. PMID: 3290105; PMCID: PMC259469.
34. Cooper DK. Depletion of natural antibodies in non-human primates--a step towards successful discordant xenografting in humans. Clin Transplant. 1992 Jun;6(3 part 1):178-83. PMID: 10147930.
35. Cooper DK, Good AH, Koren E, Oriol R, Malcolm AJ, Ippolito RM, Neethling FA, Ye Y, Romano E, Zuhdi N. Identification of alpha-galactosyl and other carbohydrate epitopes that are bound by human anti-pig antibodies: relevance to discordant xenografting in man. Transpl Immunol. 1993;1(3):198-205. doi: 10.1016/0966-3274(93)90047-c. PMID: 7521740.
36. Oriol R, Ye Y, Koren E, Cooper DK. Carbohydrate antigens of pig tissues reacting with human natural antibodies as potential targets for hyperacute vascular rejection in pig-to-man organ xenotransplantation. Transplantation. 1993 Dec;56(6):1433-42. doi: 10.1097/00007890-199312000-00031. PMID: 8279016.
37. Cooper DKC, Ekser B, Tector AJ. Immunobiological barriers to xenotransplantation. Int J Surg. 2015 Nov;23(Pt B):211-216. doi: 10.1016/j.ijsu.2015.06.068. Epub 2015 Jul 6. PMID: 26159291; PMCID: PMC4684773.
38. Yang L, Güell M, Niu D, George H, Lesha E, Grishin D, Aach J, Shrock E, Xu W, Poci J, Cortazio R, Wilkinson RA, Fishman JA, Church G. Genome-wide inactivation of porcine endogenous retroviruses (PERVs). Science. 2015 Nov 27;350(6264):1101-4. doi: 10.1126/science.aad1191. Epub 2015 Oct 11. PMID: 26456528.
39. https://www.smithsonianmag.com/innovation/the-future-of-transplanting-pig-organs-in-people-180986182/
40. Mohiuddin MM, Singh AK, Scobie L, Goerlich CE, Grazioli A, Saharia K, Crossan C, Burke A, Drachenberg C, Oguz C, Zhang T, Lewis B, Hershfeld A, Sentz F, Tatarov I, Mudd S, Braileanu G, Rice K, Paolini JF, Bondensgaard K, Vaught T, Kuravi K, Sorrells L, Dandro A, Ayares D, Lau C, Griffith BP. Graft dysfunction in compassionate use of genetically engineered pig-to-human cardiac xenotransplantation: a case report. Lancet. 2023 Jul 29;402(10399):397-410. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00775-4. Epub 2023 Jun 29. PMID: 37393920; PMCID: PMC10552929.
41. Griffith BP, Goerlich CE, Singh AK, Rothblatt M, Lau CL, Shah A, Lorber M, Grazioli A, Saharia KK, Hong SN, Joseph SM, Ayares D, Mohiuddin MM. Genetically Modified Porcine-to-Human Cardiac Xenotransplantation. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):35-44. doi: 10.1056/NEJMoa2201422. Epub 2022 Jun 22. PMID: 35731912; PMCID: PMC10361070.
42. https://www.medschool.umaryland.edu/news/2022/in-memoriam-david-bennett-sr.html
43. https://www.medschool.umaryland.edu/news/2023/lessons-learned-from-worlds-first-successful-transplant-of-genetically-modified-pig-heart-into-human-patient-.html
44. https://catalystmag.umaryland.edu/groundbreaking-surgery-umsom-faculty-scientists-and-clinicians-make-history-with-first-transplant-of-genetically-modified-pig-heart-into-adult/
45. Porrett PM, Orandi BJ, Kumar V, Houp J, Anderson D, Cozette Killian A, Hauptfeld-Dolejsek V, Martin DE, Macedon S, Budd N, Stegner KL, Dandro A, Kokkinaki M, Kuravi KV, Reed RD, Fatima H, Killian JT Jr, Baker G, Perry J, Wright ED, Cheung MD, Erman EN, Kraebber K, Gamblin T, Guy L, George JF, Ayares D, Locke JE. First clinical-grade porcine kidney xenotransplant using a human decedent model. Am J Transplant. 2022 Apr;22(4):1037-1053. doi: 10.1111/ajt.16930. Epub 2022 Jan 20. PMID: 35049121.
46. Montgomery RA, Stern JM, Lonze BE, Tatapudi VS, Mangiola M, Wu M, Weldon E, Lawson N, Deterville C, Dieter RA, Sullivan B, Boulton G, Parent B, Piper G, Sommer P, Cawthon S, Duggan E, Ayares D, Dandro A, Fazio-Kroll A, Kokkinaki M, Burdorf L, Lorber M, Boeke JD, Pass H, Keating B, Griesemer A, Ali NM, Mehta SA, Stewart ZA. Results of Two Cases of Pig-to-Human Kidney Xenotransplantation. N Engl J Med. 2022 May 19;386(20):1889-1898. doi: 10.1056/NEJMoa2120238. PMID: 35584156.
47. https://www.uab.edu/news/campus-community/uab-announces-first-clinical-grade-transplant-of-gene-edited-pig-kidneys-into-brain-dead-human
48. https://english.elpais.com/science-tech/2023-09-14/pig-kidney-works-a-record-two-months-in-donated-body-raising-hope-for-animal-human-transplants.html
49. https://nyulangone.org/news/nyu-langone-health-performs-second-successful-xenotransplantation-surgery
50. https://www.massgeneralbrigham.org/en/about/newsroom/press-releases/worlds-first-genetically-edited-pig-kidney-transplant-into-living-recipient
51. Mallapaty S, Kozlov M. First pig kidney transplant in a person: what it means for the future. Nature. 2024 Apr;628(8006):13-14. doi: 10.1038/d41586-024-00879-y. PMID: 38519547.
52. Anand RP, Layer JV, Heja D, Hirose T, Lassiter G, Firl DJ, Paragas VB, Akkad A, Chhangawala S, Colvin RB, Ernst RJ, Esch N, Getchell K, Griffin AK, Guo X, Hall KC, Hamilton P, Kalekar LA, Kan Y, Karadagi A, Li F, Low SC, Matheson R, Nehring C, Otsuka R, Pandelakis M, Policastro RA, Pols R, Queiroz L, Rosales IA, Serkin WT, Stiede K, Tomosugi T, Xue Y, Zentner GE, Angeles-Albores D, Chris Chao J, Crabtree JN, Harken S, Hinkle N, Lemos T, Li M, Pantano L, Stevens D, Subedar OD, Tan X, Yin S, Anwar IJ, Aufhauser D, Capuano S, Kaufman DB, Knechtle SJ, Kwun J, Shanmuganayagam D, Markmann JF, Church GM, Curtis M, Kawai T, Youd ME, Qin W. Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation. Nature. 2023 Oct;622(7982):393-401. doi: 10.1038/s41586-023-06594-4. Epub 2023 Oct 11. PMID: 37821590; PMCID: PMC10567564.
53. https://www.npr.org/2024/05/12/1250835113/pig-kidney-transplant-richard-slayman
54. https://nyulangone.org/news/gene-edited-pig-kidney-gives-living-donor-new-lease-life
55. https://www.massgeneral.org/news/press-release/mgh-performs-second-xenotransplant-of-genetically-edited-pig-kidney-into-living-recipient
56. https://nyulangone.org/news/first-ever-combined-heart-pump-gene-edited-pig-kidney-transplant-gives-new-hope-patient-terminal-illness
57. https://www.drugs.com/news/fda-approves-clinical-trials-pig-kidney-transplants-humans-123584.html
58. https://ir.unither.com/press-releases/2025/02-03-2025-120011819
59. Furkan Suresi, 44. Ayet.